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中藥新藥Ⅰ、Ⅱ期臨床研究現狀分析及建議
作者: | 發布時間:2016-08-10 | 瀏覽:瀏覽次數:加載中...

新藥臨床試驗按照研究目的不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期,即Ⅰ期是初試安全性、耐受性及早期藥物活性的研究;Ⅱ期是療效探索研究;Ⅲ期是療效確證研究。理論上Ⅰ、Ⅱ期臨床應該探索研究,但是現實情況卻完全不一樣,多數中藥新藥臨床研究的研究目的混為一談,研究分期形而上學,研究結論值得商榷。

多數中藥新藥Ⅰ期臨床試驗暴露量和亞人群分析不足

除了有效成分製劑外,多數中藥製劑Ⅰ期臨床試驗無法通過藥代試驗明確藥物體內生物學行為,而是采用劑量爬坡試驗使受試人群充分暴露在藥物下,明確藥物對人體的安全性和耐受性。但目前多數中藥Ⅰ臨床研究暴露量不足(與非臨長、急毒數據支持有限亦有一定的關係),浮於形式,不能充分真實反映藥物體內安全和耐受範圍。而且目前Ⅰ期臨床試驗多選擇 18~50 歲的健康受試者,缺乏老年、兒童及肝腎功能不全的亞人群研究資料,對潛在的受益/風險評價存在影響。

多數中藥新藥Ⅱ期臨床試驗失去“探索研究”本質,類似小樣本的Ⅲ期臨床試驗

按照臨床試驗設計原理Ⅱ期試驗的主要目的是為Ⅲ期臨床試驗確定給藥劑量、給藥方案,針對性探索產品的治療特點。而實際臨床研究中Ⅱ、Ⅲ期試驗的方案設計基本無區別隻是樣本量不同。完全沒有體現出臨床試驗分期的意義。

劑量探索研究,劑量設計隨意性大,量效研究的數據參考性差

目前一部分產品已經在開展臨床劑量探索研究,但是由於缺乏前期非臨床量~效研究的數據支持,臨床劑量探索、劑量選擇的隨意性大,很少有提出依據或采用劑量遞增計算方法(改良的 Blachwell 法、改良的 Fibonacci 法等)確定探索劑量的案例。由於未按照嚴格臨床研究原理設計,部分產品提供的臨床量~效研究的數據僅具備一定的參考意義。

療程探索研究,治療終點設計教條,時效研究數據缺乏

基於多數中藥新藥難以求出 LD50,藥效學試驗理化客觀指標難於挖掘產品治療特點的現實情況下,在臨床試驗過程中應重點考慮治療終點和結局指標設計,積累時~效研究數據,指導臨床給藥方案。但目前隻有極少數中藥新藥開展療程探索研究。而在臨床用藥實際中,部分中成藥(特別是 OTC 藥品)就是超療程服用能較好地改善患者生命質量。

僅按法規要求的最低樣本量設計難滿足Ⅱ期臨床探索研究的目的和要求

根據臨床試驗設計原理,若產品為創新藥物,相關臨床探索研究工作量應該較大,遠非法規要求的最低病例數所能涵蓋的,而目前多數中藥新藥Ⅱ期臨床試驗的樣本量與法規要求的最低樣本量基本一致。而且疏於對對照藥靈敏度的考察,臨床界值設計合理性評價,對臵信度、顯著性水平等參數的考慮等。

因此,結合臨床試驗設計原理,Ⅱ期臨床試驗不是小樣本的Ⅲ期臨床試驗,對於給藥方案和說明書要求的研究內容都可以包含,例如:

(1)在非臨研究數據支持的條件下探索性考察,主要成分的藥代參數;

(2)可能的合並用藥風險(蓮必治和氨基糖聯用的腎功能損害);

(3)對於原發病/繼發病,抑製病灶/緩解症狀的治療特點等。

根據研究安排,以上試驗可同時進行探討,或部分形成聯合研究。

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